ד"ר א. זלוטוגורסקי*,
ד"ר ע. דיין**,
פרופ' ד. דיין*,
פרופ' ג. צ'אושו***,
פרופ' ט. סאלו****,
פרופ' מ. ורד*
* המחלקה לפתולוגיה אורלית ולרפואת הפה, בית הספר לרפואת שיניים, אוניברסיטת תל-אביב;
** קליניקה פרטית, אשקלון;
*** המחלקה לכירורגיית הפה והלסתות, בית הספר לרפואת שיניים, אוניברסיטת תל-אביב;
**** המחלקה לאבחנה ולרפואת הפה, הפקולטה לרפואת שיניים, אוניברסיטת אוולו, אוולו, פינלנד.
סרטן ראש צוואר (ברובו מסוג שאת תאי קשקש – Squamous Cell Carcinoma, SCC) הוא השמיני בשכיחותו בעולם, עם יותר מ-600,000 מקרים חדשים בשנה (1). המוקד השכיח להופעת SCC בחלל הפה הם שני השלישים הקדמיים של הלשון (הלשון המובילית) )2). בעשור האחרון שכיחות סרטן הלשון המובילית עלתה בארצות הברית למימדים של מגיפה בקצב של 4% בשנה, בעיקר בקרב נשים לבנות הצעירות מגיל 44 והסיבות אינן ידועות (3,4). למרות מאמצי הטיפול, הכוללים התערבויות כירורגיות, טיפולים קרינתיים ו/או כימותרפיה, הפרוגנוזה נשארה נמוכה מזה כארבעים שנה והיא עומדת רק על כ-50% הישרדות לחמש שנים. הפרוגנוזה של SCC בלשון המובילית נחשבת לגרועה בהשוואה לאתרים אחרים בחלל הפה (5,6).
במשך שנים רבות התמקד המחקר בסרטן הפה בזיהוי שינויים ברמת הגנטיקה והביולוגיה המולקולרית החלים בתאי הסרטן עצמם. למרות כל ההתקדמות שנעשתה בתחום זה, כל הטיפולים הניתנים היום לא שיפרו משמעותית את הישרדותם של החולים. בעשור האחרון מתברר שההתקדמות הביולוגית של סרטן חלל הפה אינה תלויה רק בשינויים גנטיים ומולקולריים בתאי הסרטן עצמם כי אם גם מושפעת משינויים החלים במרכיבי הסביבה שבה תאים אלה מצויים (7-9). סביבת הגידול (Tumor microenvironment) בסרטן הפה כוללת את המשתית החוץ-תאית ומגוון תאים לא-סרטניים כגון: תאי דלקת שונים ומגוונים, פיברובלסטים, תאי אנדותל ותאי גזע (8). מחקרים אחרונים בסרטן הפה בכלל ובסרטן הלשון בפרט, מראים שלשינויים החלים בסביבת הגידול יש ערך פרוגנוסטי וכתוצאה מכך הם הפכו למטרות תראפויטיות (9). תוצאות מחקרים שהתמקדו בסרטן הלשון המובילית הראו שלעלייה במספר הפיברובלסטים המשויכים לסרטן (CAFs, Cancer-Associated Fibroblasts) בסביבת הגידול, יש תפקיד מכריע בתהליכי התפתחות הגידול ובחדירתו, במידת ההישנות של המחלה, בהתפשטות הגרורתית ובהרעת הפרוגנוזה של החולים (9-11). בנוסף, נמצא שתאי דלקת מסוימים, המזוהים כתאי "דלקת רעה" – bad inflammation, כגון, מאקרופגים שעברו פולריזציה לסוג 2 TAM, לימפוציטים מסוג regulatory T lymphocytes, ותאים ממקור של מוח עצם החיוביים לסמן CD80, נמצאים ביחס ישיר עם העלייה במספר ה– CAFs ועם מדדים של פרוגנוזה גרועה. מנגד, עלייה במספר תאי ה"דלקת הטובה", כגון לימפוציטים ציטוטוקסיים החיוביים לסמן CD8 הנלחמים בתאי הסרטן ולימפוציטים המייצרים נוגדנים כנגד תאי הסרטן והחיוביים לסמן CD20, נמצאים ביחס הפוך למספר ה– CAFs. פקטור השיעתוק Nuclear Factor kappa B (NF-ƙB) הוא אחד מגורמי המפתח האחראיים לעלייה בתאי ה"דלקת הרעה", שעליה בביטויו קשורה עם עלייה ב– CAFs ובפרוגנוזה ירודה. מכאן ניתן להסיק שקיים דו-שיח מולקולרי בין תאי הסרטן לבין מרכיבים הנמצאים בסביבתם ועל כן חובה על החוקרים למצוא דרכים טיפוליות חדשות המכוונות נגד תאי הסרטן ובאותה מידה, גם נגד מרכיבים בסביבתם (12).
המושג "Nutraceuticals" הוא שילוב של המילים nutrition ו–pharmaceutical ומתייחס למזונות או למרכיבים תזונתיים ממקור צמחי שהם בעלי סגולות ריפוי. בשני העשורים האחרונים החלו להתבהר המנגנונים המולקולריים שדרכם פועלים מספר חומרים טבעיים ידועים, כגון: תה ירוק, ג'ינג'ר, שום, כורכום, עגבנייה (לויקופן), ענבים אדומים (רסברטרול) ועוד רבים אחרים. לרבים מהחומרים האלה נודעת השפעה מונעת על תהליך התפתחות הסרטן (Tumorigenesis) וחלקם אף פועלים לדיכוי תאי הסרטן עצמם (תמצית תה ירוק, כורכום וכו'). לחלק מהחומרים האלה יעילות יותר גבוהה אף מזאת של תרופות המקובלות לטיפול בסרטן מאחר והם מסוגלים לפעול במקביל הן נגד תאי הסרטן והן נגד מרכיבים שונים שבסביבתם (13-15). הסיבה העיקרית לכך שחומרים אלה אינם נמצאים בשימוש שוטף כנגד הסרטן, היא העובדה שהרכבם הכימי גורם לזמינות ביולוגית (bioavailability) ירודה. הסקירה הנוכחית תתמקד בשני ה- nutraceuticalsהיותר נחקרים בתחום סרטן חלל הפה: כורכום ותמצית תה ירוק.
השפעת nutraceuticals על תאי סרטן חלל הפה ועל מרכיבי סביבת הסרטן
כורכום
כורכום נחשב לאחד התבלינים הנפוצים בעולם. מקורו בשורש הצמח Curcuma longa הגדל בהודו ובדרום-מזרח אסיה. הכורכום מורכב משלושה כורכומינואידים, שהעיקרי בהם נקרא כורכומין, פוליפנול בלתי מסיס במים או בנוזלי גוף אחרים (הידרופובי), המתפרק במהירות ולכן זמינותו הביולוגית בגוף נמוכה (16,17).
ברפואות המזרח המסורתיות, הכורכום ידוע מזה אלפי שנים כבעל סגולות מרפא במגוון מצבים, כולל ריפוי פצעים, הפרעות בדרכי המרה, שיעול, ראומטיזם, פצעים סוכרתיים וסינוסיטיס (16). בהודו, למשל, שם הכורכום משמש תבלין נפוץ ביותר במגוון מאכלים החל מהילדות, שכיחות המקרים של סרטן באזורים שונים של מערכת העיכול (קיבה, מעי גס, כבד) היא מהנמוכות בעולם (18). סוגי סרטן אלה ידועים כמתפתחים על רקע גירוי כרוני ממושך של מיקרואורגניזמים, אשר בשילוב עם חומרים קרצינוגניים, גורמים לדלקות כרוניות ממושכות המורכבות בעיקר מתאי "הדלקת הרעה" (19). מבחינה פרמקולוגית, צריכת כורכום עד כמות של 100 מ"ג ליום נחשבת בטוחה על בסיס היותו מרכיב שכיח במזונם של מיליוני בני אדם מזה מאות בשנים (20). ברמה הטיפולית, הוכח שיעילותו של הכורכום היא במינון של מינימום 8 גר' ליום. הבעיה העיקרית הנוצרת כתוצאה ממתן מינון זה, היא הופעתן של תופעות לוואי קשות במערכת העיכול (כמו הקאות ושלשולים) ולכן הטיפול אינו סביל (21).
מספר מודלים מסוג in vitro ו-in vivo בדקו את השפעתו המיטיבה של הכורכום על סרטן חלל הפה(14). לדוגמא, בעבודה של Aggarwal ושות' (22), נמצא כי מתן כורכום לשורות של תאי סרטן קשקשי של ראש צוואר Head and Neck Squamous Cell -Carcinoma (HNSCC) הצליח לדכא את פעילותו של NF-ƙB, שהוא, כאמור, אחד משחקני המפתח הנמצא הן בתאי הסרטן והן במרכיבים של סביבת הגידול (23). מעצם פעילותו של הכורכום על NF-ƙB הוא גרם לעיכוב גנים שתוצרי ביטויים קשורים בהישרדות ובפרוליפרציה של תאים, כגון Bcl-2, cyclin-D1, IL-6, MMP-9 ועוד (22). ניתן לשער שבמקביל, דיכוי ה– NF-ƙB על ידי הכורכום גרם להעלמות תאי "הדלקת הרעה", וכפי שצוין קודם, הכורכום הוכח כחומר אנטי-דלקתי יעיל. עבודה אחרת מצאה שהכורכום גרם לירידה בשגשוג של תאי HNSCC באמצעות עיכוב הפוספורילציה של Signal-Transducer-and-Activator-of-Transcription-3 (STAT-3) , מולקולה בעלת השפעה רבה על התפתחות של ממאירויות ואשר פעילה ביתר שאת בממאירויות ראש-צוואר (24). במודלים מעבדתיים תוך כדי שימוש בחומרים קרצינוגניים לגירוי הופעת גידולים של סרטן הפה בחולדות ובאוגרים, הוכח שהכורכום יעיל ביותר למניעת התפתחות הגידולים (25,26). עבודות אלה ואחרות מעידות על כך שהכורכום, הפועל באמצעות מגוון מנגנוני פעולה ובמספר אתרים בו זמנית, עשוי להיות אמצעי טיפול אנטי-סרטני מבטיח. הפעילות האנטי-סרטנית של הכורכום מודגמת באיור מס' 1.
תה ירוק
התה הוא מהמשקאות הנפוצים ברחבי העולם. התה הירוק מופק מעלי הצמח Camellia sinensis והוא מכיל מספר פוליפנולים (חומרים נוגדי חמצון) שהמרכזי שבהם הוא (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), הנחקר באינטנסיביות בשל הפוטנציאל התראפויטי שלו במגוון סוגי סרטן, כולל HNSCC (13,15). מספר עבודות in vitro הראו שלתמציות תה ירוק בכלל ול- EGCG בפרט יש השפעה מעכבת משמעותית על גדילה ושגשוג של תאי סרטן חלל הפה (27,28). עבודות נוספות הראו כי לבד מתאי הגידול, EGCG פועל גם על מרכיבים שבסביבת הגידול. כך למשל, נמצא כי EGCG מעכב תהליכי אנגיוגנזיס באמצעות עיכוב הייצור של VEGF)) Vascular Endothelial Growth Factor בתאי HNSCC (29). כמו כן, נמצא של-EGCG השפעה מעכבת על חדירה ונדידה של תאי הסרטן על ידי הפחתת ביטוים של (Matrix Metalloproteinases (MMPs ו- urokinase Plasminogen Activator (u-PA) (30,31). בנוסף, שילוב בין תה ירוק לכורכום דיכא את השגשוג של סרטן חלל הפה בריריות אוגרים, הפחית תהליכי אנגיוגנזיס והגביר את קצב האפופטוזיס (32) (ראה איור מס' 1). מחקרים קליניים מצביעים על כך שתמציות תה ירוק הינן בטוחות לשימוש לטווחי זמן ארוכים ולא ידועות תופעות לוואי משמעותיות (33).
מדוע לא נעשה שימוש ב-nutraceuticals כאמצעי טיפול לחולי סרטן?
למרות הדיווחים המעודדים המגיעים ממחקרים בתרביות רקמה (in vitro) וממודלים של חיות (in vivo), הכורכום, התה הירוק ו- nutraceuticalsנוספים טרם הוכנסו לשימוש תראפויטי נרחב בחולי סרטן. חסרונם הגדול של רבים מהחומרים האלה הוא זמינות ביולוגית נמוכה ביותר. מאחר והכורכום חומר הידרופובי ומסיסותו בנוזלי הגוף אפסית, גם ספיגתו מהמעיים למחזור הדם נמוכה ביותר (16). בנוסף, כאמור, עקב היותו הידרופובי, הוא עובר תהליך של פירוק מהיר. בניסוי קליני שבוצע בארץ ניסו לטפל בכורכום בקבוצה של חולים בסרטן הלבלב תוך כדי מתן מינון גבוה. ואולם, הדבר הביא לתופעות לוואי משמעותיות ולשיתוף פעולה מוגבל מצד המטופלים (34). התה הירוק ונגזרותיו מאופיינים בזמן מחצית חיים קצר (33). לאור הדברים האלה, נבדקים לאחרונה אמצעים ננו-טכנולוגיים חדישים המאפשרים נשיאה של nutraceuticals במינון תראפויטי אל אתרי המטרה (35). כך למשל, עבודה שבדקה מתן תוך-ורידי של כורכום בתוך ליפוזומים לעכברים שהושתלו בהם גידולים של תאי HNSCC, מצאה כי שיטת הטיפול בטוחה וכן יעילה בעיכוב צמיחת הגידול (36). באופן דומה נעשה ניסיון לפתח ננו-חלקיקים המסוגלים לשאת ביעילות את התה הירוק ונגזרותיו ומספר עבודות שבוצעו במספר סוגי סרטן מציגות תוצאות מבטיחות (37).
סיכום
בשנים האחרונות הולך וגובר הידע על כך שלחלק מהחומרים הטבעיים יש פעילות אנטי-ניאופלסטית במגוון ממאירויות, כולל בסרטן חלל הפה. חומרים אלה מתאפיינים ביכולת לפעול במספר מנגנונים בו-זמנית והם מדכאים בדרך זו התפתחות וגדילה של תאים סרטניים. לא פחות חשוב מכך, נודעת לחומרים אלה השפעה מכרעת גם על מרכיבים הנמצאים בתוך סביבת הגידול והידועים כתורמים לגדילת תאי הסרטן, ליכולת חדירתם ולהתפשטותם הגרורתית. אופן הפעולה הרב-מסלולי בשילוב עם עובדת היותם זמינים, זולים ובטוחים לשימוש, הופכים חומרים אלה לאמצעי טיפול אטרקטיבי ומבטיח הן כטיפול יחיד והן בשילוב עם תרופות אנטי-ניאופלסטיות אחרות. עם זאת, לרבים מהחומרים האלה תכונות פרמקוקינטיות בעיתיות המקשות על היכולת לעשות בהם שימוש. לאור זה, מושקעים מאמצים טכנולוגיים ליצור פורמולציות חדישות, המתבססות בחלקן על ננו-חלקיקים, כדי לשאת את החומרים במינון התראפויטי המתאים אל יעדם. קיים הכרח להרחיב את המחקרים האלה, גם בתחום סרטן חלל הפה, במיוחד לאור הבנתם של המסלולים המולקולריים שדרכם פועלים חומרים אלה וזאת כדי לשפר את סיכויי הריפוי, אחוזי ההישרדות ואיכות החיים של החולים.
רשימת ספרות
1. Rothenberg SM, Ellisen LW. The molecular pathogenesis of head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Invest 2012;122(6):1951-1957.
2. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62(1):10-29.
3. Printz C. Radiation oncologists work to protect patients' oral health. Cancer 2012;118:3223-3224.
4. Zini A, Czerninski R, Sgan-Cohen HD. Oral cancer over four decades: epidemiology, trends, histology, and survival by anatomical sites. J Oral Pathol Med 2010;39:299-305.
5. Warnakulasuriya S. Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer. Oral Oncol 2009;45(4-5):309-316.
6. Bello IO, Vered M, Dayan D, Dobriyan A, Yahalom R, Alanen K, Nieminen P, Kantola S, Läärä E, Salo T. Cancer-associated fibroblasts, a parameter of the tumor microenvironment, overcomes carcinoma-associated parameters in the prognosis of patients with mobile tongue cancer. Oral Oncol 2011;47:33-38
7. Allen M, Jones JL. Jekyll and Hyde: the role of the microenvironment on the progression of cancer. J Pathol 2011;223:162–176.
8. Berraondo P, Umansky V, Melero I. Changing the tumor microenvironment: new strategies for immunotherapy. Cancer Res 2012;72(20):5159-64.
9. Vered M, Dayan D, Salo T. The role of the tumor microenvironment in the biology of head and neck cancer: lessons from mobile tongue cancer. Nat Rev Cancer 2011;11:382.
10. Vered M, Dayan D, Yahalom R, Dobriyan A, Barshack I, Bello IO, Kantola S, Salo T. Cancer-associated fibroblasts and epithelial-mesenchymal transition in metastatic oral tongue squamous cell carcinoma. Int J Cancer 2010;127:1356-1362.
12. Dayan D, Salo T, Sirpa S, Nyberg P, Nurmenniemi S, Costea DE, Vered M. Molecular crosstalk between cancer cells and tumor microenvironment components suggests potential targets for new therapeutic approaches in mobile tingue cancer. Cancer Med 2012;1:128-140.
13. Gupta SC, Kim JH, Prasad S, Aggarwal BB. Regulation of survival, proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals. Cancer Metastasis Rev 2010;29(3):405-434.
14. Zlotogorski A, Dayan A, Dayan D, Chaushu G, Salo T, Vered M. Nutraceuticals as new treatment approaches for oral cancer: I. Curcumin. Oral Oncol 2013;49(3):187-91.
15. Zlotogorski A, Dayan A, Dayan D, Chaushu G, Salo T, Vered M. Nutraceuticals as new treatment approaches for oral cancer: II. Green tea extracts and resveratrol. Oral Oncol 2013 Jun;49(6):502-6.
16. Shishodia S, Chaturvedi MM, Aggarwal BB. Role of curcumin in cancer therapy. Curr Probl Cancer 2007;31(4):243-305.
17. Ireson CR, Jones DJ, Orr S, Coughtrie MW, Boocock DJ, Williams ML, Farmer PB, Steward WP, Gescher AJ. Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002;11(1):105–111.
18. Bisht S, Mizuma M, Feldmann G, Ottenhof NA, Hong SM, Pramanik D, Chenna V, Karikari C, Sharma R, Goggins MG, Rudek MA, Ravi R, Maitra A, Maitra A: Systemic administration of polymeric nanoparticle encapsulated curcumin (NanoCurc) blocks tumor growth and metastases in preclinical models of pancreatic cancer. Mol Cancer Ther 2010;9:2255-64.
19. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454:436-44.
20. Ammon HP, Wahl MA. Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 1991;57:1-7.
21. Cheng AL, Hsu CH, Lin JK, Hsu MM, Ho YF, Shen TS, et al. Phase I clinical trial of curcumin, a chemopreventive agent, in patients with high-risk or pre-malignant lesions. Anticancer Res 2001;21:2895–900.
22. Aggarwal S, Takada Y, Singh S, Myers JN, Aggarwal BB: Inhibition of growth and survival of human head and neck squamous cell carcinoma cells by curcumin via modulation of nuclear factor-κB signaling. Int J Cancer 2004;111:679-92.
23. Ben-Neriah Y, Karin M. Inflammation meets cancer, with NF-κB as the matchmaker. Nat Immunol 2011;12:715-23.
24. Chakravarti N, Myers JN, Aggarwal BB: Targeting constitutive and interleukin-6-inducible signal transducers and activators of transcription 3 pathway in head and neck squamous cell carcinoma cells by curcumin (diferuloylmethane). Int J Cancer 2006;119:1268-75.
25. Tanaka T, Makita H, Ohnishi M, Hirose Y, Wang A, Mori H, Satoh K, Hara A, Ogawa H. Chemoprevention of 4-nitroquinoline 1
כל הזכויות שמורות להסתדרות לרפואת שיניים בישראל
כיכר דיזנגוף 9, תל אביב יפו
