מאמרים מקצועיים

טיפולים דנטליים בחולים הנוטלים תכשירים נוגדי טסיות: רקע, סיכונים והמלצות טיפול


*ד"ר נבות גבעול, רופא בכיר במחלקה לכירורגיית פה ולסת, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר ויועץ בתחום רפואת-שיניים בחברה לניהול סיכונים ברפואה בע"מ מקבוצת מדנס.

**ד"ר אמיר הלקין, קרדיולוגיה התערבותית, מרכז רפואי תל-אביב

תקציר
מטרת הסקירה הנוכחית היא לעמוד על הסכנות בהפסקת הטיפול בתרופות אנטי תרומבוטיות לעומת התועלת שבהקטנת האפשרות לדימום לאחר טיפול דנטלי. שימוש בantiplatelet agents, למניעת אירועים קרדיו-וסקולאריים מהווה אבן-יסוד בטפול בחולי טרשת עורקים. שתי התרופות העיקריות שנמצאות בשימוש להתוויה זו הינן ה Aspirin וה Clopidogrel (או בשמה המסחרי Plavix). בחולים עם היסטוריה של מחלת לב טרשתית סימפטומטית, טפול ב- Aspirin מוריד את הסיכון לאוטם שריר הלב .מכיוון שהסיכון לאירוע וסקולארי חוזר גבוה במהלך החודשים הראשונים אחרי הסתמנות המחלה הוסקולארית, חשיבותו של טיפול תרופתי מיטבי בתקופה זו רבה במיוחד. בהעדר התוויות-נגד חזקות, על כל חולה עם טרשת עורקים סימפטומטית לקבל טיפול בתרופה נוגדת טסיות לצמיתות. היענות ירודה לנטילת התכשירים הללו או הפסקת הטיפול בהם כרוכה בסיכון מוגבר לאירועים הוסקולאריים. הסכון לאירוע וסקולארי בעקבות הפסקת השימוש ב- Aspirin מתחיל בשלושה-ארבעה ימים שלאחר הפסקת התרופה. ככלל, אין בטיפולי שיניים קונבנציונליים כדי לגרום דמם מסיבי בחולים המטופלים בתרופות נוגדות טסיות. אין תימוכין עובדתיים לתועלת בהפסקת התרופות טרם הטיפול הדנטלי. לכן: בהתחשב בחשיבות הטפול ב antiplatelet agents בחולים עם מחלה טרשתית וסקולארית, ובסיכון הכרוך בהפסקת הטיפול בתרופות הללו, ובסיכון הנמוך לדימום משמעותי כתוצאה מטפול דנטאלי בזמן הטפול בתרופות הללו, יש לנקוט משנה זהירות לגבי הפסקת נטילת התרופות הללו כהכנה לטפול. המלצותינו בנידון מפורטות במאמר.

 רופאי שיניים מוצאים עצמם תדירות נדרשים לטפל בחולים עם מחלת לב וכלי דם המטופלים בתרופות אנטי-טרומבוטיות. ראייה מוטעית לגבי הסיכון לדימום במהלך טיפולים דנטליים תחת טפול נוגד טסיות, כמו גם מודעות לקויה לגבי הסיבוכים הפוטנציאליים של הפסקת הטפול בתרופות נוגדות טסיות, עלולות להוביל לתוצאות הרות אסון בקרב מטופלים רבים.  מטרת הסקירה הנוכחית היא לעמוד על הסכנות בהפסקת הטיפול בתרופות אנטי -טרומבוטיות  לעומת התועלת שבצמצום האפשרות לדימום לאחר טיפול דנטלי.

  Clopidogrel Plavix
 אספירין aspirin

 אינדיקציות וחשיבותן של תרופות נוגדות טסיות

שימוש בתכשירים נוגדי טסיות (antiplatelet agents, המכונים גם אנטי-אגרגנטים) למניעת אירועים קרדיו-וסקולאריים (אוטם שריר הלב, שבץ מוח, קרישה בעורקי הגפיים התחתונות) מהווה אבן יסוד בטפול בחולי טרשת עורקים. שתי התרופות העיקריות שנמצאות בשימוש להתוויה זו הן  Aspirin וה   Clopidogrel, או בשמה המסחרי Plavix. למרות שטרשת העורקים יכולה להיחשב כמחלה סיסטמית עם מעורבות סימולטנית של מערכות שונות, מתברר בשנים האחרונות, כי התועלת של תרופות נוגדות טסיות אינה אחידה והשפעתן תלויה במידה רבה בתמונה הקלינית שמציג החולה האינדיבידואלי. מספר מחקרים מבוקרים רחבי היקף שנערכו במהלך שני העשורים האחרונים, בחנו טיפול נוגד טסיות בחולי טרשת העורקים עם מגוון הסתמנויות קליניות. ניתן לסכם את ממצאי תוצאות המחקרים הללו באופן הבא:

1. טיפול Aspirin בחולים עם היסטוריה של מחלת לב טרשתית סימפטומטית, (לעומת היעדר טפול בתכשיר נוגד טסיות) מפחית את הסיכון לאוטם שריר הלב ב 33%, לאירוע וסקולארי כלשהו ב- 25%, ואת הסיכון למוות קרדיו-וסקולארי בכ 15%(1).

2. הסיכון לאירוע וסקולארי גבוה יותר בחולים שכבר לקו בעבר באירוע לעומת אנשים להם טרשת עורקים ללא ביטוי סימפטומטי (לדוגמא, היצרות טרשתית בעורקי התרדמה המאובחנת באולטרא-סאונד דופלר ללא היסטוריה של אירוע נוירולוגי קודם). מכיוון שהסיכון לאירוע וסקולארי חוזר גבוה במהלך החודשים הראשונים שלאחר הסתמנות המחלה הווסקולארית (2), חשיבותו בתקופה זו של טיפול תרופתי מיטבי , הכולל תכשירים נוגדי טסיות, רבה במיוחד.

3. מהנתונים הקיימים עולה, כי ל- Clopidogrel יתרון מסוים על פני Aspirin במניעת אירועים וסקולאריים חוזרים בחולי טרשת עורקים סימפטומטית, אם כי יתרון זה איננו גדול ומתבטא, כך נראה, בעיקר בחולים עם מחלת עורקים היקפיים (3). 

4. בחולים עם תסמונת כלילית חדה (תעוקת חזה לא יציבה, אוטם שריר הלב) יש לשילוב של Aspirin ו- Clopidogrel יתרון על פני Aspirin בלבד במניעת אירועים כליליים חוזרים (5,4). 

5. בחולים אחרי שבץ מוח (או בחולים אחרי אירוע איסכמי מוחי חולף (TIA), אין לשילוב שתי התרופות יתרון על פני  Aspirin בלבד במניעת אירועים נוירולוגיים חוזרים, והשימוש בשילוב כרוך בעלייה משמעותית בסיכון לדימומים מסכני-חיים (6). 

לפיכך, בהעדר התוויות-נגד חזקות, על כל חולה עם טרשת עורקים סימפטומטית לקבל לצמיתות טפול בתרופה נוגדת טסיות. שילוב של Aspirin ו -Clopidogrel  למשך מספר חודשים עד שנה חשוב בעיקר לחולים עם תסמונות כליליות בלתי יציבות ולאחר השתלת תומכן (stent) בעורקי הלב. לעומת זאת, במרבית החולים  עם טרשת עורקים כרונית ובחולים עם הסתמנות נוירולוגית מרכזית, אין מקום לשימוש רוטיני בשילוב שתי התרופות, בעוד ששימוש בכל אחת כשלעצמה מהווה אופציה טיפולית טובה (זאת בהיעדר מקור קרדיו-אמבולי דוגמת פרפור עליות, המחייב טיפול נוגד קרישה בקומאדין לבד או בשילוב עם תכשיר נוגד טסיות).

תוצאות אפשריות להפסקה מוקדמת של תרופות נוגדות טסיות

במקביל להתגבשות ההתוויות לתרופות נוגדות טסיות מתברר בשנים האחרונות, כי היענות ירודה לנטילת התכשירים הללו, כמו גם הפסקת הטפול בהם, כרוכות בסיכון מוגבר לפתח אירועים וסקולאריים מסכני חיים, לרבות אוטם שריר הלב(8,7) ושבץ מוחי(9). ייתכן כי הקשר החזק בין הפסקת התרופות הללו לעלייה בהיארעות אירועים קרדיו-וסקולאריים משקפת rebound phenomenon עם נטייה מוגברת לתרומבוזיס עורקי בשבועות שאחרי הפסקת הטפול. נראה כי הסיכון לאירועים הוסקולאריים בעקבות הפסקת השימוש ב- Aspirin (עד פי 3 מהסיכון בקרב חולים הממשיכים ליטול את התרופה) מתחיל שלושה-ארבעה ימים לאחר הפסקת השימוש בתרופה ואורך שבועיים-שלושה (10,8). חשוב לציין כי בקרב חולים שעברו השתלת תומכן כלילי (coronary stent) סיכון זה גבוה עוד יותר, בייחוד בחודשים הראשונים שלאחר ההשתלה, ולפי אומדנים מסוימים עלול להגיע עד פי 90 מהסיכון בחולים הנוטלים את התרופה בקביעות (11). בחולים המחלימים מאוטם שריר הלב עלול הסיכון המוגבר למוות או לאירוע כלילי חוזר כתוצאה מהפסקת הטיפול ב- clopidogrel לארוך עד שלושה חודשים (12). תצפיות אחרות מצביעות על כך כי הפסקת הטיפול בתכשירים נוגדי טסיות קשורה לא רק בהיארעות מוגברת של אירועים קרדיו-וסקולאריים, אלא גם בהסתמנות קלינית חמורה יותר של האירועים הללו בהשוואה לאירועים "ספונטאניים"(7).

חשוב מאוד להכיר בעובדה, כי הפסקת הטפול בתרופות נוגדות טסיות מתבצעת במקרים רבים בהנחיית צוות רפואי במסגרת "הכנת" חולים לטיפולים כירורגיים או דנטליים. לדוגמא, בניסוי של Ferrari ועמיתיו, 51 מקרים (כ- 4%) מ- 1,236 אירועים כליליים חדים היו קשורים בהפסקת הטיפול ב- Aspirin. מתוך אלה, 28 מקרים של הפסקת Aspirin נעשו בהנחיית רופא לקראת פעולה כירורגית מינורית (שבעה מקרים), אנדוסקופיה (שמונה מקרים), או טיפול שיניים (13 מקרים) (8). כפי שיפורט בהמשך, באף לא אחד מהמקרים הללו הייתה סיבה מוצדקת להפסקת הטיפול באספירין (13). היחס בין הסיכון לתועלת שבהפסקת התרופות צריך להישקל בכובד ראש על ידי כל הצוות המטפל- קרדיולוג ורופא שיניים יחד (14).

הסיכון ההמורגי בטיפולי שיניים בחולים הנוטלים תרופות נוגדות סטיות

ככלל, אין בטיפולי שיניים קונבנציונליים כדי לגרום דמם מסיבי בחולים המטופלים בתרופות נוגדות טסיות. כבר בשנת 2000 הראו Ardekian וחב', כי ל- Aspirin השפעה מועטה על דימום לאחר טיפול כירורגי בחלל הפה (14). עם זאת, ראוי לציין כי אין תמימות דעים לגבי הסוגייה מהי פעולה כירורגית משמעותית בחלל הפה הכרוכה בדימום רב,  ומהי פעולה מינורית. DIERMEN וחב' (15) ניסו לאתר המלצות מבוססות (evidence based) לגבי טיפול שיניים בחולים המטופלים בתכשירים נוגדי טסיות. מסקנתם היא, כי הגדרת פעולות כירורגיות מינוריות בחלל הפה כוללת עקירה רגילה של עד שלוש שיניים, ניתוחי חניכיים, שיקום באמצעות כתרים וגשרים, סילוק אבנית ועקירה כירורגית של שן אחת. מחברי מאמר זה גורסים, כי גם בפרוצדורות מורכבות יותר, דוגמת אוגמנטציה ושתלים דנטליים, אין הכרח להפסיק את הטיפול בתרופות נוגדות טסיות.

לגבי השאלה האם הסיכון לדימום אופרטיבי משמעותי ניתן לחיזוי – ככלל, אין בבדיקות של תפקודי קרישה למיניהן, ובפרט לא בבדיקת זמן הדמם, לאפשר ניבוי אפקטיבי של הסיכון לדימום משמעותי כתוצאה מפעולות כירורגיות בחלל הפה תחת טיפול נוגד טסיות(16).

לסיכום, בהתחשב בחשיבות הטפול ב- Clopidogrel (שם מסחרי Plavix) וב- Aspirin בחולים עם מחלה טרשתית וסקולארית, בסיכון הכרוך בהפסקת הטיפול בתרופות הללו, כמו גם בסיכון הנמוך לדימום משמעותי כתוצאה מטיפול דנטלי בזמן הטיפול בתרופות הללו, יש לנקוט משנה זהירות בהנחיות החולים לגבי הפסקת נטילת התרופות הללו כהכנה לטפולים דנטליים שונים. נקודה זו חשובה במיוחד לאור העובדה שאין תימוכין עובדתיים לתועלת בהפסקת התרופות טרם הניתוח (17).

 המלצות

המלצותינו בנידון מפורטות להלן:

1. ככלל אין להפסיק את הטפול ב- Aspirin או ב- Clopidogrel לפני טיפולי שיניים.

2. לאחר ביצוע פעולה כירורגית דנטו-אלבאולרית יש להקפיד על ביצוע המוסטזיס באמצעים מקומיים: סילוק רקמה גרנולרית המועדת לדימום, שימוש מושכל בתפרים, שימוש בחומרים המוסטטיים, התקנת סדים ייעודים להפעלת לחץ מקומי פוסט אופרטיבי. נמצא, כי המוסטזיס מקומי יעיל כמעט בכל המקרים של דמם עקב נוגדי טסיות ונוגדי קרישה (14,18,19).

3. אם הטיפול הדנטלי כרוך בסיכון משמעותי לדימום (למשל: סילוק אבנית נרחב או טיפול כירורגי, בו יושארו קטעים נרחבים לריפוי שניוני ללא אפשרות טובה להפעלת לחץ מקומי), יש להיוועץ בקרדיולוג המטפל לגבי הסיכון הקרדיו-וסקולארי הכרוך בהפסקת הטיפול נוגד הטסיות. במקרים בהם הסיכון הקרדיו-וסקולארי נחשב גבוה במיוחד (למשל, השבועות הראשונים לאחר השתלת סטנט שאיננו משחרר תרופה, 12 החודשים שלאחר השתלת סטנט מפריש תרופה, אירוע קרדיו-וסקולארי רצנטי), יש לשקול דחיית הפעולה הדנטלית עד שהסיכון בהפסקת ה- Clopidogrel ייחשב נמוך וניתן יהיה לבצע את הפעולה תחת Aspirin בלבד.

4. אם לא ניתן לדחות את הטפול הדנטלי והסיכון לדימום משמעותי כתוצאה מטפול השיניים נחשב גבוה, יש לשקול הפניית החולה לטיפולו של כירורג פה-ולסת.

5. במקרים בהם נערכת התייעצות לגבי הפסקת תרופות קרדיאליות עם הרופא המטפל (רופא משפחה, קרדיולוג), יש לתעד בדקדקנות בגיליון הרפואי את השאלות שנשאלו ואת התשובות וההמלצות שהתקבלו.

המאמר פורסם בכתב העת "רפואת הפה והשיניים", עיתון ההסתדרות לרפואת שיניים בישראל, בגיליון מיוחד שיצא לאור לרגל כנס ההסתדרות לרפואת שיניים בישראל 2009.

REFERENCES

1.  Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86.

2.         Fox KAA, Anderson Jr FA, Goodman SG, Steg PG, Pieper K, Quill A, Gore JM. Time course of events in acute coronary syndromes: implications for clinical practice from the GRACE registry. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5(9):580-589.

3.         The CAPRIE Investigators. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). The Lancet. 1996;348(9038):1329-1339.

4.         The COMMIT Investigators. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2005;366(9497):1607-1621.

5.         The CURE Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.

6.         Diener PH-C, Bogousslavsky PJ, Brass PLM, Cimminiello PC, Csiba PL, Kaste PM, Leys PD, Matias-Guiu PJ, Rupprecht PH-Jr. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet. 2004;364(9431):331-337.

7.         Collet JP, Montalescot G, Blanchet B, Tanguy ML, Golmard JL, Choussat R, Beygui F, Payot L, Vignolles N, Metzger JP, Thomas D. Impact of prior use or recent withdrawal of oral antiplatelet agents on acute coronary syndromes. Circulation. 2004;110(16):2361-2367.

8.         Ferrari E, Benhamou M, Cerboni P, Marcel B. Coronary syndromes following aspirin withdrawal: A special risk for late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005;45(3):456-459.

9.         Maulaz AB, Bezerra DC, Michel P, Bogousslavsky J. Effect of Discontinuing Aspirin Therapy on the Risk of Brain Ischemic Stroke. Arch Neurol. 2005;62(8):1217-1220.

10.       Burger W, Chemnitius JM, Kneissl GD, Rucker G. Low-dose aspirin for secondary cardiovascular prevention – cardiovascular risks after its perioperative withdrawal versus bleeding risks with its continuation – review and meta-analysis. Journal of internal medicine. 2005;257(5):399-414.

11.       Biondi-Zoccai GGL, Lotrionte M, Agostoni P, Abbate A, Fusaro M, Burzotta F, Testa L, Sheiban I, Sangiorgi G. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease. Eur Heart J. 2006;27(22):2667-2674.

12.       Ho PM, Peterson ED, Wang L, Magid DJ, Fihn SD, Larsen GC, Jesse RA, Rumsfeld JS. Incidence of death and acute myocardial infarction associated with stopping clopidogrel after an acute coronary syndrome. JAMA. 2008;299(5):532-539.

13.       Brennan MT, Wynn RL, Miller CS. Aspirin and bleeding in dentistry: an update and recommendations. Oral surgery, oral medicine, oral pathology, oral radiology, and endodontics. 2007;104(3):316-323.

14.      Ardekian L, Gaspar r, Peled M, Brener B, Laufer D Does low-dose    aspirin therapy complicate oral surgical procedures? JADA 2000 ; 131: 331-5

15.      Van Diermen D,E, Aartman I,H,A, Baart J,A, Hoogstraten J, Van der Waal I, Dental management of patients uwing antithrombotic drugs: critical appraisal of exiting guidelines. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod2009; 107 (5): 616-24

16.      Surgical management of the primary care dental patient on warfarin. North West Medicines Information Center  June 2007  Available at: http://ukmi.nhs.uk/activities/specialistServices/.

17.      Jeske A,H, Suchko G, D; Lack of scientific basis for routine discontinuation of oral anticoagulation therapy before dental treatment  JADA 2003 ; 134: 1492-97

18.      Blinder D, Manor Y, Martinowitz U ,Taicher S Dental extractions in patients maintained on continued oral anticoaugulant Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod1999; 88(2): 137-40

19.      Blinder D, Manor Y, Martinowitz U ,Taicher S Dental extractions in patients maintained on oral anticoaugulant therapy: comparision of INR value with occurrence of postoperative bleeding   Int J Oral Maxillofac Surg 2001; 30: 518-21

התחברות